磁力攪拌器在制藥設(shè)備中的應(yīng)用

由于生物制藥對攪拌器軸封的無菌性和風險控制提出了更高要求，工業(yè)用下磁力攪拌器在20世紀80年代在瑞典應(yīng)運而生。現(xiàn)在，下磁力攪拌器成為市場的主流，并繼續(xù)朝著簡潔、大扭矩、大剪切力或者極低剪切力、軸承材質(zhì)安全、易于在線清洗、在線滅菌的方向發(fā)展。例如生物反應(yīng)器專用的下磁力攪拌器、高剪切力均質(zhì)用下磁力攪拌器等。是否能夠證明攪拌器可以在線清洗和在線滅菌、軸承材質(zhì)安全等成為生物制藥攪拌器選型前的金標準。

　　臺式磁力攪拌器的工作原理就是利用磁性物質(zhì)同性相斥的特性，通過不斷變換基座的兩端的極性來推動磁性攪拌棒轉(zhuǎn)動;缺點是能量轉(zhuǎn)化效率低，只適合小體積液體攪拌。

　　而工業(yè)用磁力攪拌器的工作原理是：由內(nèi)外兩個磁鋼，中間有隔離套隔開，靠電機驅(qū)動后內(nèi)外磁鋼產(chǎn)生磁耦合達到傳動的目的。應(yīng)用在泵類最多，磁力泵可以達到完全無泄漏、并且能量轉(zhuǎn)化最高效。和下磁力攪拌器對應(yīng)的是上磁力攪拌器，由于仍然沒有完全去除軸封帶來的風險，應(yīng)用領(lǐng)域很局限。

　　由于攪拌是一門實驗科學(xué)，攪拌器的放大是與工藝過程有關(guān)的復(fù)雜問題，至今只能通過逐級經(jīng)驗放大，根據(jù)取得的放大依據(jù)，外推至工業(yè)規(guī)模。目前下磁力攪拌器的放大主要依靠制造企業(yè)的以常見緩沖液為主要模式溶液的模擬試驗、并在此基礎(chǔ)上做的定型和放大，所有定制型都是在標準型號基礎(chǔ)上的改進，例如材料定制、功率定制、槳葉形狀定制等等。正確選型、選擇合適的攪拌器成為擺在使用者面前的一道必須解決的問題。

　　多點不帶加熱磁力攪拌器，適用于同步攪拌應(yīng)用。

　　IKA多點磁力攪拌器轉(zhuǎn)速范圍：0-1200rpm, 5點、10點、15點可供選擇。采用磁力線圈技術(shù)，提供多點一致的無噪音攪拌。轉(zhuǎn)速恒定，即便承載重量發(fā)生變化。封閉式緊湊設(shè)計易于清潔且能保護儀器防止液體滲入。

　　下磁力攪拌器的攪拌效果受以下因素的影響：介質(zhì)的性質(zhì)、溶液的性質(zhì)和攪拌目的、流體力學(xué)——罐體形狀、液高/直徑的比、攪拌器的安裝部位、同一個罐體不同的液高、攪拌轉(zhuǎn)頭的形狀和速度、攪拌器應(yīng)用點的工藝、預(yù)算、下磁力攪拌器的類型。

　　下磁力攪拌器的安裝、使用和維護

　　底板的焊接是曾經(jīng)圍繞國內(nèi)制造企業(yè)的難點，需要分段焊接，需要控制每個焊段焊接溫度是安裝的關(guān)鍵點。逐漸細分區(qū)段到16等份。

　　轉(zhuǎn)頭、軸承和電機的安裝/拆卸順序,是下磁力攪拌器的安裝和使用中特別需要注意的環(huán)節(jié)，會直接影響攪拌器的使用期限。

　　下磁力攪拌器的無菌性驗證

　　例如低速磁力攪拌器的CIP方法：打開罐底閥→打開360°噴淋球放水清洗→開啟攪拌器，轉(zhuǎn)速約100rpm，每次約10min，4~5次即可，具體方法和重復(fù)次數(shù)，需要根據(jù)料液性質(zhì)、粘度的不同作驗證試驗確定。如果噴淋球只能對罐體內(nèi)上部清洗時，不需要排盡，磁力攪拌器需要浸泡清洗，然后排盡，重復(fù)多次，也可以循環(huán)噴淋沖洗一段時間，排盡后，蒸餾水重復(fù)噴洗幾次就可以了。

　　磁力攪拌器的應(yīng)用　　臺式磁力攪拌器和磁力棒已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，但只局限于研發(fā)、小規(guī)模的水平，人們往往對磁力攪拌器產(chǎn)生錯覺，認為磁力攪拌器的力度弱、功率小，不能用于大體積，以及死角、在線清洗(CIP)和在線滅菌(SIP)等，然而，這種觀點早已經(jīng)在現(xiàn)實應(yīng)用中被推翻。目前，下磁力攪拌器已經(jīng)可以最大適合40t水的攪拌，甚至更大，應(yīng)用的種類也非常多。從結(jié)構(gòu)來看，一般下磁力攪拌器由帶陰軸承的轉(zhuǎn)頭;陽軸承、罐底焊接板、馬達組成。馬達驅(qū)動頭里有幾塊永磁鐵(不是環(huán)狀)，轉(zhuǎn)頭里對應(yīng)的位置也有相同數(shù)量的永磁鐵，極性恰好相互吸引，當安裝好以后，馬達驅(qū)動頭和轉(zhuǎn)頭里的永磁鐵相互之間磁力耦合，馬達驅(qū)動頭運轉(zhuǎn)，磁力帶動轉(zhuǎn)頭運轉(zhuǎn)，兩者被罐底板完全隔開，沒有機械傳動軸貫穿罐體。

　　轉(zhuǎn)頭的設(shè)計、轉(zhuǎn)頭與軸承的銜接、轉(zhuǎn)頭與軸承之間的間隙直接關(guān)系到CIP/SIP的效果，一般轉(zhuǎn)頭越開放越好。轉(zhuǎn)頭的材料，是316L不銹鋼，內(nèi)包永磁鐵，軸承材料最常用的是碳化硅陶瓷，完全惰性，適合pH1~14，熱膨脹小，在有水潤滑的情況下，可以耐受高達5000~6000rpm的轉(zhuǎn)速不磨損，由于工作狀態(tài)下的磁力攪拌器，是完全浸在溶液下，潤滑槽的存在可使溶液通過，從而使整個摩擦界面始終被水膜覆蓋，在旋轉(zhuǎn)時，摩擦力非常小，不會出現(xiàn)可以檢測到的顆粒，對終產(chǎn)品不會構(gòu)成威脅。

　　安裝的部位往往位于罐底斜底部，根據(jù)制造商的安裝指南進行組裝，位置和人孔/手孔正對著罐底部，避開罐底閥的安裝位置，之所以這樣設(shè)計，可以形成渦流和湍流，從而達到更佳的攪拌效果，專家已經(jīng)作過這方面的實驗，有具體的參數(shù)可供參考，當然這也和罐體的高徑比、溶液性質(zhì)、粘度、攪拌轉(zhuǎn)速、攪拌器的配型等因素有關(guān)。

　　同罐體頂部安裝的機械式攪拌器相比，下磁力攪拌器的優(yōu)勢非常明顯：

　　●底部攪拌器-可攪拌至低液位體積!特別適合高附加值無菌產(chǎn)品;

　　●無機械密封-無交叉污染及泄漏潤滑油的風險;

　　●無需擋流板-攪拌更高效，在線清潔更有效;

　　●只需要一個噴淋球，高效的CIP和SIP，易于驗證;

　　●整體購置、維護成本低;

　　●易于維護

　　它們的應(yīng)用可以根據(jù)使用的目的，單獨使用，也可以結(jié)合使用。對特定應(yīng)用而言，可以將不同的磁力攪拌器組合起來，以獲得理想效果。比如，利用HS攪拌器的高剪切力形成乳劑，同時使用GMP攪拌器打破漩渦，創(chuàng)建罐體內(nèi)的額外攪動與平衡。可以通過這種組合的方式獲得不同的效果，例如漩渦控制、防止泡沫產(chǎn)生和增加攪動等。

　　高剪切力型磁力攪拌器的陽軸承上有定子或剪切內(nèi)刃，轉(zhuǎn)頭是動子或剪切外刃，轉(zhuǎn)頭、陽軸承及焊接板的上部是完全與料液相接觸的。當轉(zhuǎn)頭/動子運轉(zhuǎn)時，固體顆?；蛘咭旱卧趧幼颖患铀伲投ㄗ影l(fā)生劇烈碰撞從而被減速，再被加速再碰撞;或者顆粒與顆粒之間發(fā)生劇烈碰撞，從而使顆粒物由大變小，粉碎，形成均一的小粒徑。

　　從適合攪拌的體積來看，經(jīng)過設(shè)計優(yōu)化的磁力攪拌器，可以攪拌從<1L~40000L的液體，剛好符合生物制藥所需要的常規(guī)攪拌體積，適合粘度1~800cp，耐受溫度從0~200℃。通過以上對磁力攪拌器性能、使用的簡單分析，不難看出，磁力攪拌器之所以成為生物制藥行業(yè)的流行趨勢，是由于它為操作者減少了很多清潔驗證的麻煩，同時盡可能將磁力攪拌器的性能發(fā)揮到極至，這與諸多專業(yè)性設(shè)計理念分不開，推動了生物制藥和攪拌器兩個行業(yè)的共同進步。

　　在制藥和生物制藥行業(yè)中，參考和關(guān)注的關(guān)鍵性參數(shù)包括：可清潔性，是否可以CIP/SIP;污染風險;罐體的完整性;顆粒物的產(chǎn)生/軸承的性能。軸承的首要要求是惰性、化學(xué)兼容性廣、無重金屬殘留、熱膨脹系數(shù)低;與介質(zhì)的兼容性;攪拌性能，涉及PQ;服務(wù)和維護;可靠性和耐用性;工藝設(shè)計中的靈活性，易于拆卸、可以等比例放大等。

　　下磁力攪拌器的SIP方法：罐內(nèi)蒸餾水排盡，關(guān)閉罐底閥及罐內(nèi)其他出口→打開高壓蒸汽開關(guān)→121~130℃，0.5h即可。

　　離線清洗方法：用專用工具勾出轉(zhuǎn)頭、擰下陽軸承清洗。

　　下磁力攪拌器攪拌效果的評價體系

　　首先需要明確好的攪拌的標準，才能建立攪拌效果的評價體系，有沒有漩渦不能作為攪拌好壞的標準，液面是否穩(wěn)定或者平靜也不能代表是一個好的攪拌，需要根據(jù)溶液的理化性質(zhì)，決定哪種檢測方式最具有代表性、最直觀、最準確。

　　攪拌是個連續(xù)的過程，攪拌的均一程度和攪拌時間、溶液性質(zhì)(黏稠度、濃度、密度等)、攪拌器的旋轉(zhuǎn)速度、罐體的高徑比、罐體形狀等因素有關(guān)，一個罐定形后，可以通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速、調(diào)節(jié)攪拌時間、攪拌體積、溶液粘度性質(zhì)改變等幾種方式達到優(yōu)化攪拌效果。

　　為檢測均一程度，可以根據(jù)溶液的理化性質(zhì)，在攪拌過程的不同時間點分別取樣，快速檢測被檢項目，對比不同時間點上的數(shù)值，從而得到攪拌是否均勻的信息：

　　1.離子強度/電導(dǎo)率。通過攪拌過程中的幾個時間點無菌取樣，檢測該時間段前后溶液的電導(dǎo)率是否一致，從而判斷攪拌的均一程度;

　　2.pH檢測。檢測某一攪拌時間段前后溶液的pH值是否一致，從而判斷攪拌的均一程度，例如疫苗中常用佐劑Al(OH)3，在混懸液中會因為分布的均一程度不同帶來pH值的差異;

　　3.標志物濃度。例如疫苗中常用賦形劑--人血清白蛋白，通過蛋白質(zhì)電泳、OD值或者ELISA檢測攪拌前后或者攪拌過程中是否攪拌均勻了;

　　4.生物活性。檢測被攪拌溶液，在攪拌過程中的幾個時間點分別取樣，對比生物制品溶液的特征性指標，例如病毒疫苗的滴度、活疫苗的特征酶活性等;

　　5.檢測混勻前后的溫度，適合熱傳遞的罐;

　　6.密度用密度計配合檢測;

　　7.密度球攪拌實驗，可以實時看到整個流動漩渦，各種密度球在不同轉(zhuǎn)速在罐內(nèi)的分布;

　　8.糖度儀;

　　9.模式溶液攪拌組建標準化攪拌實驗，建立一系列極端攪拌數(shù)據(jù)，再用計算機模擬非極端環(huán)境中的攪拌，從而判斷攪拌效果。